Torniamo nei panni di Leon S. Kennedy, già protagonista di Resident Evil 2, infettato da un misterioso virus e impegnato a esplorare i più reconditi meandri dell'Umbrella. Immancabili le solite orde di zombie di affrontare e un'importante novità: il gioco sarà interamente in tre dimensioni, con un impatto grafico mozzafiato.

E' un punto di svolta questo quarto capitolo in quanto ci sono dei radicali cambiamenti:

• L'avventura non è più considerata survival horror ma un titolo avventura/action.
• Telecamera fissa in terza persona dietro al protagonista Leon.
• Non ci troviamo più a Raccoon City ma in un piccolo paese sperduto in Spagna.
• I zombie non sono più veri e propri zombie in stato di totale decomposizione ma dei rozzi contadini anch'essi contagiati dal virus.
• Il gioco distaccandosi dai suoi predecessori si fa apprezzare per la qualità tecnica in cui è realizzato e per le ambientazioni, grafica ai massimi standard e una trama che vi saprà sicuramente appassionare.